履險如夷之納米刀肝癌消融

《肝癌電子雜志》2015 年第 2 卷第 2 期

黃凱文(臺灣大學(xué)附設(shè)醫(yī)院癌癥微創(chuàng)介入治療中心 臺灣大學(xué)附設(shè)醫(yī)院外科部暨肝炎研究中心 臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，臺北 000222)

【摘要】目的 消融治療已成為肝癌的主要的治療工具之一，然而長在高危區(qū)域如膽管旁，仍然一直是治療死角，消融風(fēng)險極高且效果不佳。本研究將介紹不可逆電穿孔治療在此一領(lǐng)域的突破，并驗證根據(jù)此原理的納米刀治療，對膽管、血管旁肝癌的治療安全性及有效性。方法 臺大醫(yī)院于2011～2013 年收集 32 位肝癌病患，腫瘤均位于主要膽管及門脈旁5mm之內(nèi)，符合 BCLC 期之A期標(biāo)準(zhǔn)，但不適合手術(shù)。這些病人在全身麻醉之下，以超聲導(dǎo)引接受納米刀腫瘤消融，治療方法涵蓋經(jīng)皮穿刺(28人)，腹腔鏡下治療(2人)以及開腹消融(2人)，共治療 35顆腫瘤，其中肝細(xì)胞癌 32 顆，合并膽管細(xì)胞癌 2 顆，大腸癌肝轉(zhuǎn)移1顆，腫瘤平均大小為2.2cm，使用探針數(shù)量為2～5 針。結(jié)果 病人術(shù)后平均隨訪 22個月(14～-32個月)，消融區(qū)鄰近血管膽管均無損傷，其中12顆腫瘤同時貼近膽囊，15顆貼近胃腸道，術(shù)后也未見膽囊或胃腸道并發(fā)癥，共發(fā)生其他并發(fā)癥兩例(6.2%)，完全消融率91.4%，局部復(fù)發(fā)率為6.2%，無惡化存活期為20.8個月(14～32個月)，隨訪期間無人死亡。

結(jié)論 本臨床試驗為亞太地區(qū)最早有系統(tǒng)的前瞻性納米刀肝癌臨床研究，結(jié)果證實不管是經(jīng)皮、開腹或腔鏡下進(jìn)行超聲導(dǎo)引納米刀治療，都不失為一個安全有效的方法，同時對于肝癌、膽管癌或是大腸癌的病例，在本研究中都證實納米刀有臨床的價值。

【關(guān)鍵詞】肝癌;不可逆電穿孔;消融;納米刀

1 介紹

消融治療由于兼具微創(chuàng)(mini-invasive)及根治(radical)兩大優(yōu)點，在近年已成為普世接受的主要肝癌療法 ^[1]，隨著微波凝固，多刀頭(multielectrodes)射頻等大范圍消融工具的開展，腫瘤消融的大小上限也逐漸擴大，治療時間日益縮短。在日本、中國臺灣等國家和地區(qū)，消融早已取代手術(shù)成為早期肝癌的最常用治療?？上М?dāng)腫瘤位于某些消融治療死角時，例如靠近膽管、腸胃、肝臟表面等高危區(qū)域，由于劇烈溫度改變會造成臟器損傷^[2]，又或是靠近血管處會降低消融效果^[3]，均成為了消融治療使用時的一個限制，這些民眾也因此被迫放棄有效的消融治療，殊為可惜。

有別于傳統(tǒng)冷熱消融，納米刀另辟蹊徑，運用了全新的治療原理：以多只細(xì)針導(dǎo)入的高壓電場在細(xì)胞膜表面產(chǎn)生不可逆電穿孔(irreversible electroporation)效應(yīng)，致使場區(qū)內(nèi)細(xì)胞凋亡(apoptosis)^[4]，而由于此原理并非經(jīng)由高熱，消融區(qū)中組織架構(gòu)及細(xì)胞間質(zhì)仍能保持型態(tài)的完整。這樣的消融方式除了能有效滅除腫瘤之外，在動物實驗中也已確定治療區(qū)內(nèi)及外圍血管、神經(jīng)、膽管等結(jié)構(gòu)可以保持無損^[5]，藉由納米刀，我們因此能夠安全地治療位于高危地區(qū)的腫瘤，同時得以避免熱沈效應(yīng)(heat sink effect)對消融范圍的影響，而得以消融鄰近大型血管的肝癌 [6,7]。納米刀的問世，使得消融治療被提升到另一境界，更加安全有效。

2 方法

納米刀系統(tǒng)在2006年取得FDA認(rèn)證，在亞洲濫觴于中國臺灣地區(qū)，臺灣大學(xué)附設(shè)醫(yī)院自2010年開始運用于肝膽胰腫瘤消融，為了確立此新技術(shù)適當(dāng)?shù)闹委熯m應(yīng)證以及驗證其安全性，本院于2011年起進(jìn)行了一個單中心前瞻性研究，對于腫瘤鄰近膽管、血管且不適手術(shù)之肝癌病患，在取得知情同意后進(jìn)行納米刀消融治療，術(shù)后每 3 個月隨訪。本研究收案適應(yīng)證如下：病患肝硬化程度為Child A-B，肝癌位于總膽管或是左右肝內(nèi)膽管5mm以內(nèi)，同時距門脈或左右門脈5mm以內(nèi)者，腫瘤大小5cm之內(nèi)，數(shù)量3顆之內(nèi)，無肝臟外惡性腫瘤存在，無凝血不良異常，無心臟病史，無體內(nèi)金屬植入物如起搏器或金屬支架，同時也必須通過全身麻醉風(fēng)險評估。本研究經(jīng)由臨床試驗倫理委員會批準(zhǔn)，并注冊于clinicaltrials.gov (201010036D)。主要研究終點為納米刀治療肝癌后之安全性及有效性，次要終點則為治療后之復(fù)發(fā)率以及存活率。

在治療過程方面，所有治療皆是使用2.1版本納米刀主機(Nanoknife system; Angiodynamics, NY)，以及 2～6只19G 的治療探針，使用電壓上限為3000伏特，電流上限為50安培，每兩針間之脈沖數(shù)量為90～180次，電脈沖長度為70微秒^[8-10]。以這些探針平行插入腫瘤或腫瘤外圍，形成一高壓電場包覆住整個腫瘤，以進(jìn)行治療，有未竟之處則另行移動針位，直至整個腫瘤含周圍5～10mm安全范圍均被消融為止。

治療期間病患必須全程接受全身插管麻醉及深度肌肉松弛處理，否則電脈沖將引起肌肉劇烈收縮損傷及針尖移位等危險，同時每個電脈沖必須經(jīng)由心律同步器(synchronizer; AccuSync, Milford, CT, USA)導(dǎo)引^[11]，跟隨心跳在心博不反應(yīng)期放送，以減少誘發(fā)心律不整的危險^[12]，治療期間均由麻醉科醫(yī)師嚴(yán)格監(jiān)控。

探針置入方式可為經(jīng)皮穿肝操作、開腹操作以及腹腔鏡下操作，整個下針過程都在超聲導(dǎo)引下進(jìn)行。而下針方式之選擇為根據(jù)影像導(dǎo)引的清楚程度來決定。本研究中所使用之探針原則上針尖長度2cm，兩針之針距為2cm，釋放電壓為1500V/cm，這也是臨床上最適合肝癌消融之參數(shù)組合^[13]，不過這些參數(shù)仍會因?qū)嶋H上腫瘤與外圍組織相關(guān)位置或是根據(jù)電擊效果而有所調(diào)整。經(jīng)由主機軟件之仿真消融范～圍，可決定所需使用的探針數(shù)量以及下針位置(圖 1)，術(shù)者必須調(diào)整針位，用針數(shù)量以及相關(guān)參數(shù)來使得模擬消融區(qū)能涵蓋腫瘤，如此方可開始進(jìn)行不可逆電穿孔治療 ^[14,15] 。當(dāng)然下針之后也務(wù)必確保各針體保持齊頭平行，同時針尖沒有穿刺經(jīng)過血管，同時最好離開臟器及管道5mm以上。針尖不平行將導(dǎo)致不可逆電穿孔區(qū)范圍縮小，增加局部復(fù)發(fā)率^[16]，而穿刺血管有術(shù)后出血之風(fēng)險，納米刀針體在反復(fù)消融之時，有時溫度會上升，距離臟器及管道太近有熱損傷之虞。在本研究中，所用針數(shù)平均為3.5±0.88枚(2～5枚)。

圖 1 依腫瘤形狀大小(黃圈)，軟件會建議我們使用探針數(shù)(4針)，以及布針方式，在設(shè)定參數(shù)完畢后，將提供消融區(qū)范圍的建議(灰圈)

本研究中所使用的平均電壓為每對電極2370伏特(1800～3000V)，平均電脈沖次數(shù)為每對電極135次(90～180 次)。治療結(jié)束后可直接拔除探針，無須進(jìn)行針道消融及額外止血處置，所有病人過程生命跡象穩(wěn)定，術(shù)中有26 個病患出現(xiàn)20～30mmHg之收縮壓上升，均在脈沖結(jié)束后恢復(fù)。

術(shù)后一天內(nèi)收集尿液檢查，心電圖，并進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)、血清生化、電解質(zhì)、甲胎蛋白及肌肉酵素分析，首周內(nèi)每2天進(jìn)行一次，2周及1個月后進(jìn)行兩次計算機斷層檢查以偵測并發(fā)癥有無，術(shù)后每3個月進(jìn)行一次隨訪。成功消融(technical success)是指術(shù)中所有下針電極對之預(yù)計治療脈沖數(shù)均能成功完成，消融范圍涵蓋腫瘤，且術(shù)后3個月內(nèi)顯示腫瘤及外圍區(qū)域增強消失，而局部復(fù)發(fā)(local recurrence)以術(shù)后造影影像在消融區(qū)外圍1cm之內(nèi)出現(xiàn)存活病灶來判定。

3 結(jié)果

2011年至2013年本研究總共收案32位病人，22為男性，10位女性，平均年齡為58.6歲(表1)，14人為乙型肝炎患者，10人為丙型肝炎患者，肝硬化程度 Child-Pugh Score A級為20人，B級為12人，6人為復(fù)發(fā)性肝癌，其中4 人接受過手術(shù)治療，4人接受過射頻消融，2人因阻塞性黃疸于總膽管內(nèi)置放塑料質(zhì)支架，至術(shù)前所有病患膽色素均正常，平均甲胎蛋白血中濃度為224.5ng/ml(18～533ng/ml)。

表1 病人基本數(shù)據(jù)

 

病患共進(jìn)行35次納米刀治療(其中3人有2顆腫瘤)，其中28人進(jìn)行經(jīng)皮治療，2人開腹治療，2人于腹腔鏡下治療，平均隨訪期為22個月(14～32 個月)，術(shù)后病理證實2人為肝癌合并膽管細(xì)胞癌，1人同時有1顆肝癌，1顆大腸癌肝轉(zhuǎn)移，故本研究中共治療肝細(xì)胞癌32顆，合并膽管細(xì)胞癌2顆，轉(zhuǎn)移性大腸癌1顆。腫瘤大小平均為2.2cm(1.0～4.4cm)，85.7%(30/35)的腫瘤小于3cm。其中有12顆腫瘤同時貼近膽囊5mm之內(nèi)，有11顆貼近大小腸壁，4顆貼近胃壁。

經(jīng)皮穿肝治療消融時間主要還是跟下針數(shù)量有關(guān)，平均下針時間為11分鐘(5～19 分鐘)，納米刀治療時間為36 分鐘(12～46 分鐘)，和開腹治療下針與治療時間無差異，腹腔鏡導(dǎo)引下針時間延長為21分鐘(18～24分鐘)，而治療時間則無異。

在治療中超聲下可見高回音氣泡聚集在探針周圍，術(shù)后30分鐘內(nèi)有部分腫瘤出現(xiàn)低回音變化，但大多數(shù)腫瘤在術(shù)后初期無超聲學(xué)上影像改變。30分鐘后，80%(28/35)的消融區(qū)會出現(xiàn)會出現(xiàn)高回音外圈，可能為周圍水腫所致。

納米刀成功消融率為91.4%(32/35)，其中一位病患雖完成消融，但影像上無變化，事后證實為機組故障，腫瘤也未完全消融。另兩位肝癌病患經(jīng)皮治療術(shù)后3個月證實未完全消融，雖然術(shù)后甲胎蛋白曾下降至正常，且治療1個月后之影像均無殘余腫瘤跡象，由此可知納米刀治療近期內(nèi)造影影像并無法正確診斷成功與否。這兩位病患的腫瘤均大于為4cm，各使用了5根探針治療，此3位病患均再次接受納米刀或是射頻消融治療并完全消融。

術(shù)后疼痛方面輕微，經(jīng)皮及腹腔鏡治療者僅使用acetaminophen(1000mg/d)1～4 天，兩名開腹病患使用hydromorphone針劑(10mg)注射2及3次，之后各使用acetaminophen4天即可，術(shù)后住院日數(shù)于經(jīng)皮及腹腔鏡治療病患平均為1.5天(1～4天)，開腹病患為4天(3～5 天)。術(shù)后所有病患無出血，無感染，無氣胸或臟器受損癥狀，一位開腹病患出現(xiàn)中量右側(cè)胸水，呈現(xiàn)微喘，經(jīng)抽取后改善，另一位肝硬化病患在經(jīng)皮術(shù)后出現(xiàn)腹水，于術(shù)后7天就醫(yī)，經(jīng)保守療法后改善出院?？傆?0天內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為6.2%(2/32)，無嚴(yán)重并發(fā)癥，無死亡例。

2位出現(xiàn)并發(fā)癥病患均為乙肝患者，肝硬化B級，均有糖尿病病史，均為肝臟手術(shù)后復(fù)發(fā)病患，腫瘤一在第四段，大小為2.8cm，開腹下以4只探針進(jìn)行治療，一在第七段，大小為3.2cm，以5只探針進(jìn)行經(jīng)皮治療。由于并發(fā)癥數(shù)量太少以致難以分析，不過，可見病毒性肝硬化病患，具糖尿病病史，曾經(jīng)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)者，進(jìn)行開腹式治療，大腫瘤及使用多探針?biāo)坪踺^好發(fā)并發(fā)癥。術(shù)后血液分析可見首日低度白血球上升，總膽紅素值上升0.6 mg/dl (0.2～1.3mg/dl)，AST 上升90IU/L(45～792IU/L)，ALT上升122IU/L(59～875IU/L)，alkaline phosphatase上升12IU/L(-2～145IU/L)，肌肉酵素creatine kinase上升達(dá)140IU/L(12～210IU/L)，但96.9%病患均在7日內(nèi)恢復(fù)正常。其他術(shù)后心電圖變化，腎臟功能指數(shù)或是尿液分析均為正常，一個月內(nèi)影像上未見膽管受損跡(圖2)，也無肝臟缺血壞死區(qū)出現(xiàn)，但無肝內(nèi)膿瘍出現(xiàn)。

圖2 62 歲男性肝癌病患在接受手術(shù)及射頻消融后于總膽管及門脈旁復(fù)發(fā)，(A)3cm×2.8cm 大小腫瘤(箭頭處)直接貼近肝門；B)消融后6個月腫瘤消失，消融區(qū)縮小明顯，鄰近膽管無擴張

平均整體存活期為22個月(14～32 個月)，2個病人在術(shù)后第6及第9個月發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(6.2%)，2個病人在第9及第18個月于肝內(nèi)他處出現(xiàn)復(fù)發(fā)(6.2%)，這4個病人均接受后續(xù)射頻消融治療成功，所有病患無惡化存活期為 20.8 個月(14～32個月)。

本研究中所治療之腫瘤均貼近血管，隨訪期間也未見血管狹窄或栓塞(圖3)，影像上也未見受波及膽管進(jìn)一步擴張或狹窄，只有一位在第9個月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的病患，出現(xiàn)輕微膽管擴張，但無膽紅素上升之異常。在12個貼近膽囊及15個貼近腸胃壁的腫瘤消融之后，僅有一位(8.3%)在術(shù)后超聲中出現(xiàn)無癥狀的膽囊壁水腫，而在1個月后改善，無任何腸胃道受損或消化受影響的跡象。兩人術(shù)前曾放置膽管內(nèi)塑料質(zhì)支架，術(shù)后移除時經(jīng)檢視支架無損傷，移除后也不再黃疸。

圖3 55 歲男性肝癌病患在接受射頻消融后右肝靜脈及右側(cè)門脈旁復(fù)發(fā)，(A)2cm×1.5cm 大小腫瘤(箭頭處)直接侵犯右肝靜脈;(B)消融后 6 個月血管內(nèi)及血管側(cè)腫瘤消失，僅余前度射頻消融遺跡，鄰近血管無損傷

4 討論

納米刀是一個相對新穎的消融工具^[17]，在許多臨床前及臨床研究中均提出有可能保全腫瘤周邊重要結(jié)構(gòu)以及避免熱沈效應(yīng)^[4,18-20]。而所運用的電穿孔效應(yīng)(electroporation)，指的是細(xì)胞膜在非常快速，高電壓的多次電脈沖下，出現(xiàn)穿孔，以致通透性改變的過程^[21-23]，當(dāng)供給電壓夠高，脈沖夠長之時，會出現(xiàn)不可逆電穿孔效應(yīng)，讓細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡^[23]，不過一旦電壓過大，則會出現(xiàn)高熱，致使組織受熱凝固性壞死^[45]，如此則完全失去電穿孔效應(yīng)的意義。所以納米刀治療技術(shù)能不能達(dá)到最佳的不可逆電穿孔效應(yīng)，取決于術(shù)者必須調(diào)整脈沖數(shù)量、電壓、脈沖長度、電極位置和數(shù)目等多種參數(shù)，相對比傳統(tǒng)消融復(fù)雜。

Al-Sakere^[24]最早證實不可逆電穿孔治療可以用來消融腫瘤，該團隊成功治療了小鼠皮下肉瘤，同樣的成效在其他疾病模式如肝癌也被證實^[25]，而接著在Charpentier和其他專家的若干豬只實驗中則觀察到本療法似乎不會造成嚴(yán)重的膽管損傷及黃疸^[20,21,26]。這些結(jié)果都鼓勵了后來醫(yī)師將之使用在高危位置腫瘤消融上。Thomson^[27] 在2011年最早提出臨床上安全性相關(guān)報告，他整理了38個各種不同腫瘤治療經(jīng)驗，證實納米刀治療之副作用效果都是可接受的。而在2014年Silk也發(fā)表研究指出以納米刀治療轉(zhuǎn)移性肝腫瘤對鄰近1cm內(nèi)膽管影響有限^[28]。

本研究則聚焦在貼近主要膽管及血管的原發(fā)性肝癌消融上，我們證實即使腫瘤僅距膽管血管5mm之內(nèi)，沒有任何膽管或血管在納米刀治療后出現(xiàn)變化，同時也沒有出現(xiàn)相關(guān)癥狀，生化指標(biāo)均只有短期的變化，其他安全指數(shù)如腎臟功能、血細(xì)胞數(shù)量均未見受影響，術(shù)后也未見心電圖異常以及肌肉酵素上升。病患中僅有2人出現(xiàn)中度以下并發(fā)癥(6.2%)，同時無死亡病例，可見在適當(dāng)?shù)氖褂孟拢{米刀對肝癌病患即使是有 Child B級肝硬化，安全性是可以確認(rèn)的。而這并發(fā)癥比例，和在安全位置進(jìn)行射頻消融相差無幾^[29]。

在治療效果方面，本研究中治療對象均為5cm以下，貼近血管之肝癌，而整體結(jié)果比之前 Narayanan 團隊發(fā)表同樣經(jīng)皮納米刀治療結(jié)果為佳(無惡化存活11.6個月)^[11]，由于病患數(shù)量不夠多，我們無法判斷不同治療途徑對并發(fā)癥以及治療效果的差別，然而根據(jù)其他研究指出^[18,27]，經(jīng)皮似乎比開腹消融有較高的局部復(fù)發(fā)機會，例如 Cannon^[16]和Silk^[28]主要以經(jīng)皮計算機斷層導(dǎo)引進(jìn)行，出現(xiàn)40%～50% 的局部復(fù)發(fā)率，而Kingham等人^[18] 以外科方法為主進(jìn)行肝癌納米刀治療，卻能達(dá)到6%局部復(fù)發(fā)率。雖然本研究絕大部分病患接受超聲導(dǎo)引納米刀治療，完全消融率以及局部復(fù)發(fā)率都接近以外科方法進(jìn)行的治療結(jié)果，這顯示經(jīng)皮超聲應(yīng)該也是一種精準(zhǔn)可行的納米刀導(dǎo)引工具，而且能提供更低的治療侵入性。

綜觀納米刀治療有幾個與傳統(tǒng)消融相異的特點 ：第一，納米刀系統(tǒng)治療時病人需要接受全身插管麻醉以及完全肌肉松弛處理^[9]。其二是治療相對昂貴，所以僅建議使用于傳統(tǒng)消融不適合之部位。第三是下針技術(shù)難度較高，納米刀僅19G 粗，針身柔軟，維持穩(wěn)定直進(jìn)不易，同時使用時必須多針平行下針。第四為所需應(yīng)用的參數(shù)繁多，主機操作的復(fù)雜度，遠(yuǎn)大過傳統(tǒng)冷熱消融，稍有失調(diào)，不是效果不好，便是發(fā)熱產(chǎn)生副作用^[30-34]。最后，納米刀治療范圍與傳統(tǒng)消融比較下顯得較小，在目前有限的臨床經(jīng)驗中，已經(jīng)得知納米刀較適于用來治療小于3cm 的腫瘤^[14,16]，3cm以上完全消融率也低，并發(fā)癥也高，這是目前還無法克服的部分^[16,27,35]。

5 結(jié)論

在這個前瞻性臨床試驗中，我們對貼近膽管的肝癌進(jìn)行超聲導(dǎo)引納米刀消融，其中大部分病患為經(jīng)皮穿肝操作，少部分為開腹操作或腹腔鏡下進(jìn)行，在全身麻醉及肌肉松弛下，與心律同步地進(jìn)行每次電擊治療。術(shù)后并發(fā)癥比例甚低，完全消融率及局部復(fù)發(fā)率可與位在安全區(qū)域腫瘤進(jìn)行傳統(tǒng)熱消融的結(jié)果比肩。我們認(rèn)為在熟練的操作及對不可逆電穿孔原理通盤了解的準(zhǔn)備下，納米刀對肝癌將是安全，且療效優(yōu)良的工具。

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收稿日期 ：2015-03-12